제목: 우리 몸의 대체 에너지 케톤체 생성을 조절하는 새로운 단백질 PAK4 규명

 

부제목: PAK4를 억제하면 케톤체 생성이 증가하여 지방간 치료뿐만 아니라 암 치료에도 도움 줄 수 있어

전북대학교 약대와 의대 공동연구진이 PAK4라는 단백질을 억제하면 케톤체 생성을 증가시킬 수 있다는 새로운 연구 결과를 발표하였다. 이 연구는 지방간이나 간암에서 PAK4 발현이 증가하고 케톤체 생성에 장애가 일어나 병증이 악화되는 원인을 밝힘으로써 PAK4 억제제를 통한 지방간 치료제 개발과 암 극복의 새로운 표적을 제시하였다. 이번 연구는 전북대학교 약학대학 배은주(교신저자), 한창엽 교수와 의과대학 박병현 (공동교신저자), 장규윤, 박호성 교수가 공동으로 진행하였으며, 네이쳐 커뮤니케이션스(Nature Communications, 피인용지수 16.6)’ 8월 17일에 발표되었다.

 

우리 몸은 주 에너지원으로 탄수화물과 지방을 사용한다. 단식을 하거나 케톤식이 (탄수화물 제한식이)를 할 경우 우리 몸에서는 대체 에너지원를 만드는데, 대표적으로 간에서 지방을 분해하여 생성하는 케톤체가 그 예이다. 간에서 만들어진 케톤체는 뇌, 근육, 심장 등과 같은 주요기관에서 에너지원으로 사용되기 때문에 에너지 결핍시 생명유지에 필수적이다. 반대로 간에서 케톤체가 잘 만들어지지 않으면 지방간이 발생하거나 암과 같은 각종 질환으로 이어질 수 있다.

 

연구팀은 단식을 할 경우 PAK4 단백질 수준이 크게 감소하는 것을 발견하였다. 에너지 결핍에 따른 cAMP/PKA 및 Sirt1 신호전달 경로에 의해 PAK4 유비퀴틴화가 증가하여 단백질 분해가 일어났다. 마우스 간에 PAK4단백질을 과다 발현시키면 지방산 산화와 케톤체 생성이 억제되어 지방이 쌓이게 된 반면, 간에서 PAK4 유전자를 제거하거나 PAK4 활성을 억제하는 약물을 투여했을 때에는 케톤체 생성이 증가하여 지방간의 발생이 억제되었다. 더불어 간 조직에서 PAK4의 새로운 인산화 기질로서 NCoR1 단백질을 확인하였고, PAK4에 의해 NCoR1이 인산화되면 지방산 산화에 핵심적인 전사인자 PPARα의 활성화를 억제하여 케톤체 생성을 억제하는 것으로 나타났다.

 

이러한 사실은 사람에서도 확인되었다. 간세포암 환자들의 간에서는 PAK4 단백질 발현이 증가하여 케톤체 생성이 잘 되지 않았다. 이 결과는 암 발생과 케톤체 생성 억제의 연결고리를 시사해 준다. 암 환자에게 케톤체를 공급하면 암 발생 및 진행이 억제된다는 연구결과가 다수 보고되어 있어, PAK4를 억제를 통한 케톤체 생성 증가는 암을 예방하고 치료할 수 있는 실험적 근거를 제시하고 있다.

이 연구는 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건복지부가 지원하는 국가신약개발사업, 중견연구자사업, 선도연구센터 의약학분야 (MRC) 지원 사업으로 이루어졌다.

 

[그림설명] 간에서 PAK4억제에 의해 케톤체 생성이 증가함: 식후(Fed)에는 PAK4 단백질이 NCoR1을 인산화하여 지방산 산화와 케톤체 생성을 억제하는 반면, 절식(Fast) 시에 PAK4 단백질이 분해됨으로써 케톤체 생성 반응이 진행됨

 

※ 논문명: p21-activated kinase 4 suppresses fatty acid β-oxidation and ketogenesis by phosphorylating NCoR1

※ 주저자: 배은주 (공동 교신저자, 전북대 약대), 박병현 (공동 교신저자, 전북대 의대), 시민안(제1저자, 전북대)

□ 연구 결과의 의의
이 연구 결과는 1) 단식에 의해 정상적으로 케톤체 생성이 일어나기 위해서는 PAK4단백질의 분해가 일어난다는 것을 발견했다는 점, 2) 지방간이나 간암세포에서는 PAK4 발현이 증가하여서 케톤체 생성이 감소한다는 점, 3) PAK4를 억제하면 지방산 산화와 케톤체 생성을 증가시켜서 지방간과 간암 제어를 위한 새로운 치료 타겟을 제시했다는 점에 의의가 있다.

논문제목: p21-activated kinase 4 suppresses fatty acid β-oxidation and ketogenesis by phosphorylating NCoR1

논문저자: Min Yan Shi, Hwang Chan Yu, Chang Yeob Han, In Hyuk Bang, Ho Sung Park, Kyu Yun Jang, Sangkyu Lee, Jeong Bum Son, Nam Doo Kim, Byung-Hyun Park, and Eun Ju Bae

발표저널: Nature Communications (2023) 14:4987

 

 

[사진설명] 박병현 교수(앞줄左 공동교신저자, 전북대 의대), 시민안 박사(앞줄右, 제1저자, 전북대), 배은주 교수(뒷줄, 공동교신저자, 전북대 약대)